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製品情報

国内第Ⅲ相臨床試験（MR13A9-5）1）

1）社内資料（承認時評価資料）：第Ⅲ相臨床試験（MR13A9-5）（2023年9月25日承認、CTD2.7.6.14）
試験概要 二重盲検期 全期間 安全性

目的

主目的
既治療のそう痒症を有する血液透析患者を対象として、コルスバ®0.5 μg/kgを4週間投与したときのかゆみの改善効果について、プラセボに対する優越性を二重盲検法により検証する。
副次目的
  1. 1）既治療のそう痒症を有する血液透析患者を対象として、コルスバ®0.5 µg/kgを投与したときの以下の有効性を検討する。
    • かゆみの程度の改善
    • かゆみに関連するQOLの改善
  2. 2）既治療のそう痒症を有する血液透析患者を対象として、コルスバ®0.5 µg/kgを投与したときの安全性を検討する。

対象

既治療のそう痒症を有する血液透析患者

＜二重盲検期＞

有効性解析対象集団（FAS：full analysis set）：173例（コルスバ®群85例、プラセボ群88例）
安全性解析対象集団：178例（コルスバ®群89例、プラセボ群89例）

＜全期間（二重盲検期＋継続投与期）＞

有効性解析対象集団（FAS）：164例（コルスバ®-コルスバ®群81例、プラセボ-コルスバ®群83例）
安全性解析対象集団：168例（コルスバ®-コルスバ®群85例、プラセボ-コルスバ®群83例）

＜主な選択基準＞

  • 年齢20歳以上（同意取得時）の患者
  • 同意取得前（同意取得日を含む）12週間以上週3回の血液透析（HD、オフラインHDF、オンラインHDF、I-HDF）を定期的に受けており、同意取得日から後観察期終了日まで血液透析の回数及び方法を変更せず継続して血液透析が可能な慢性腎不全患者
  • 同意取得前1年以内のそう痒症に対する治療経験が（1）又は（2）を満たす患者
    1. （1）ナルフラフィン塩酸塩による連続2週間以上の薬物治療を受けた患者
    2. （2）a）及びb）の薬物治療を受け、いずれも十分に奏効していない患者
      1. a）かゆみを適応に持つ医療用医薬品に含まれる抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬による連続2週間以上の全身療法（内服、注射など）
      2. b）かゆみを適応に持つ医療用医薬品又は医師により処方された保湿剤による局所療法（外用）
  • 前観察期開始前より、以下の薬剤のうち1種類以上を使用してそう痒症の薬物治療を行っている患者
    かゆみを適応に持つ医薬品（ナルフラフィン塩酸塩を除く）、かゆみの治療を目的とした医薬品、保湿を目的とした医薬品、前述のいずれかを用いて調製された製剤
  • 二重盲検期開始前7日間（投与開始日の記録を含む7日間）のかゆみNRSスコアが以下のすべてを満たす患者
    記録された日が5日以上、記録された日の平均値が4.0を超える患者
  • 二重盲検期開始前7日間（投与開始日の記録を含む7日間）の白取の重症度基準に基づくかゆみスコアが以下のすべてを満たす患者
    日中及び夜間のかゆみが記録された日が5日以上、日中又は夜間いずれか大きい方のかゆみスコアが「3.中等度のかゆみ」以上となる日が2日以上
  • 治験責任医師、治験分担医師又は治験協力者の指示に従い、症状日誌の記録ができる患者

試験デザイン

＜二重盲検期＞

プラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験

＜継続投与期＞

多施設共同非盲検試験

方法

本試験は、治療薬を投与しない二重盲検期移行前2週間の前観察期、治療薬を投与する6週間の二重盲検期、コルスバ®を投与する52週間の継続投与期、中止時検査実施後1週間又は継続投与期終了後1週間の後観察期から構成される。前観察期開始時に使用している併用制限薬（かゆみの治療薬等）は、前観察期、二重盲検期、継続投与期及び後観察期において継続して使用した。
治療薬は二重盲検期には6週間（週3回、計18回）、継続投与期には52週間（週3回、計156回）、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に投与した。治療薬の投与量は、以下の表に従い、二重盲検期には前観察期開始日の透析前のドライウェイト、継続投与期の6週時から34週時直前は6週時の透析前のドライウェイト、34週時以降は34週時のドライウェイトに基づき決定した。なお、58週時はコルスバ®を投与しなかった。

試験デザイン図表
ドライウェイト 治験薬投与液量 コルスバ®投与量
コルスバ®群 プラセボ群
45.0 kg未満 0.35 mL 17.5 μg 0 μg
45.0 kg以上65.0 kg未満 0.35 mL 25.0 μg 0 μg
65.0 kg以上85.0 kg未満 0.35 mL 35.0 μg 0 μg
85.0 kg以上 0.35 mL 42.5 μg 0 μg

【評価実施時期】

  • 平均かゆみNRSスコア、白取の重症度基準スコア：前観察期開始日の翌日～後観察期終了日までの週はじめの透析日、又は投与中止時※1
  • Skindex-16総合スコア、5-D Itch Scale合計スコア：投与開始日、4、10、18、26、34、46及び58週時の週はじめの透析日、又は投与中止時※2
  • PGIC：4、10、18、26、34、46及び58週時の週はじめの透析日、又は投与中止時※2
  • ※1：中止を決定した後の次回透析日及び中止後1週の中止時検査実施日と同じ曜日に評価
  • ※2：中止を決定した後の次回透析日に評価

評価項目

有効性評価項目

＜二重盲検期＞

［主要評価項目］
（主要評価変数）
  • かゆみに対する平均かゆみNRSスコア（主要評価変数は二重盲検期4週時の平均かゆみNRSスコア＊1のベースラインからの変化量（検証的解析項目）
（その他の評価変数）
  • 各評価時点（6週時まで）における平均かゆみNRSスコア
  • 各評価時点（6週時まで）における平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量
［副次評価項目］
  • 平均かゆみNRSスコア改善率
  • 各評価時点における白取の重症度基準に基づく平均かゆみスコア＊2のベースラインからの変化量
  • 二重盲検期最終評価時におけるSkindex-16総合スコア＊3のベースラインからの変化量
  • 二重盲検期最終評価時における5-D Itch Scale合計スコア＊4のベースラインからの変化量
  • 二重盲検期最終評価時におけるPGIC＊5

＜全期間（二重盲検期＋継続投与期）＞

［主要評価項目］
（その他の評価変数）
  • 各評価時点（継続投与58週時まで）における平均かゆみNRSスコア＊1のベースラインからの変化量
  • 平均かゆみNRSスコア改善率
［副次評価項目］
  • 各評価時点における白取の重症度基準に基づく平均かゆみスコア＊2のベースラインからの変化量
  • Skindex-16総合スコア＊3のベースラインからの変化量
  • 5-D Itch Scale合計スコア＊4のベースラインからの変化量
  • PGIC＊5
安全性
副作用の発現状況、臨床検査値 など
  • ＊1：１日の中で最も強く感じたかゆみの程度をNRSスコアを用いて評価する。
  • ＊2：日中・夜間のいずれか高い方のスコアを用いて評価する。
  • ＊3：患者自身が過去1週間のかゆみの状況を振り返り、16の質問毎にかゆみの頻度を評価する。
  • ＊4：患者自身が過去2週間のかゆみの状況を振り返り、持続・程度・傾向・悪影響・分布の構成で評価する。
  • ＊5：PGIC（patient global impression of change）：被験者の自己申告による全体的な改善を示す指標。

解析計画

有効性
解析対象集団はFASとし、検定の有意水準は両側5%とした。

［主要評価項目］

（主要評価変数）

二重盲検期4週時の平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量（検証的解析）
主解析：二重盲検期4週時までのデータを対象として、各時点の平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量を目的変数、投与群、観測時点及び投与群と観測時点の交互作用を固定効果、ベースラインの平均かゆみNRSスコア及び動的割付因子（ナルフラフィン塩酸塩による治療歴の有無）を共変量、被験者を変量効果としたMixed effects model for repeated measures（MMRM）による解析を行い、プラセボ群に対するコルスバ®群の優越性を検証した。
各時点でのプラセボ群とコルスバ®群の変化量の群間差の調整済み平均値、標準誤差、両側95%信頼区間及びp値を示した。

（その他の評価変数）
  • 平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量について、要約統計量を示した。1標本t検定を用いて群内比較を行った。二重盲検期では、2標本t検定を用いて、プラセボ群とコルスバ®群の群間比較を行った。
  • 平均かゆみNRSスコアについて、要約統計量を示した。

［副次評価項目］

  • 平均かゆみNRSスコア改善率について、3点改善例（平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量が−3以下）及び4点改善例（平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量が−4以下）の例数及び割合を示した。二重盲検期では、Fisher の正確検定を用いて、プラセボ群とコルスバ®群の群間比較を行った。
  • 白取の重症度基準に基づく平均かゆみスコアのベースラインからの変化量について、主要評価項目の主解析と同様の解析を行った。ただし、モデルの共変量は解析対象項目のベースラインとした。平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量と同様の解析を行った。
  • Skindex-16総合スコアのベースラインからの変化量について、二重盲検期最終評価時のデータを対象として、投与群を固定効果、ベースラインスコアを共変量とした共分散分析を行った。平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量と同様の解析を行った。
  • 5-D Itch Scale合計スコアのベースラインからの変化量について、Skindex-16総合スコアのベースラインからの変化量と同様の解析を行った。
  • PGICについて、全般的症状の例数及び割合を示した。二重盲検期では、2標本Wilcoxon検定を用いて、プラセボ群とコルスバ®群の群間比較を行った。
安全性
全体、Primary器官別大分類（SOC）及び基本語（PT）別の副作用の発現例数、発現率などを示した。

患者背景（二重盲検期）

n（%） 全体（n=173） コルスバ®群（n=85） プラセボ群（n=88）
性別
男性 146（84.4） 74（87.1） 72（81.8）
女性 27（15.6） 11（12.9） 16（18.2）
年齢（歳）
平均値±標準偏差 64.2±11.7 64.4±10.5 64.1±12.7
65歳未満 76（43.9） 40（47.1） 36（40.9）
65歳以上 97（56.1） 45（52.9） 52（59.1）
前観察期開始時のドライウェイト（kg）
平均値±標準偏差 62.99±12.28 62.64±11.63 63.33±12.94
45 kg未満 9（5.2） 5（5.9） 4（4.5）
45 kg以上、65 kg未満 97（56.1） 48（56.5） 49（55.7）
65 kg以上、85 kg未満 59（34.1） 27（31.8） 32（36.4）
85 kg以上 8（4.6） 5（5.9） 3（3.4）
血液透析の原疾患
糖尿病性腎症 73 36 37
慢性糸球体腎炎 40 21 19
腎硬化症 21 8 13
多嚢胞腎 14 8 6
慢性腎盂腎炎 3 3 0
その他 10 3 7
不明 12 6 6
血液透析歴（年）
平均値±標準偏差 8.1±7.1 8.4±7.6 7.9±6.7
かゆみの罹病期間（年）
平均値±標準偏差 5.1±4.7 5.7±5.5 4.6±3.8
ナルフラフィン塩酸塩による治療歴
無 78（45.1） 37（43.5） 41（46.6）
有 95（54.9） 48（56.5） 47（53.4）
NRSスコア
平均値±標準偏差 6.48±1.28 6.57±1.29 6.40±1.28
6未満 63（36.4） 28（32.9） 35（39.8）
6以上 110（63.6） 57（67.1） 53（60.2）
白取の重症度スコア、日中又は夜間の最大重症度スコア
平均値±標準偏差 2.97±0.36 2.98±0.36 2.96±0.37
Skindex-16総合スコア
平均値±標準偏差 38.9±17.6 38.9±17.7 38.9±17.5
5-D Itch Scale合計スコア
平均値±標準偏差 15.5±2.9 15.7±2.8 15.4±3.0

かゆみスコア・QOLスコア

（1）かゆみに対するNRS（numerical rating scale）スコア

患者自身がかゆみの状態を、「かゆみなし：0」～「想像されうる最悪のかゆみ：10」の11段階で評価する。
疼痛領域で広く使用されている尺度を基に作成された評価方法である。

かゆみなし：0 想像されうる最悪のかゆみ：10
Phan NQ, et al. Acta Derm Venereol. 2012 ; 92: 502-507 より作成

（2）白取の重症度基準に基づくかゆみスコア

1日1回日中及び夜間のそれぞれのかゆみの程度に対して「症状なし」をスコア0、「激烈な痒み」をスコア4として、0から4までの整数で評価する。
国内の皮膚科領域でかゆみの程度を評価する際に汎用されている、睡眠障害を含む日常生活への影響を評価できる評価方法である。

程度 日中の症状 夜間の症状
4：激烈な痒み いてもたってもおられない痒み。掻いてもおさまらず、ますます痒くなり仕事も勉強も手につかない。 痒くてほとんど眠れず、しょっちゅう掻いているが、掻くとますます痒みが強くなる。
3：中等度の痒み かなり痒く、人前でも掻く。痒みのためイライラし、たえず掻いている。 痒くて目がさめる。ひと掻きすると一応眠るが、無意識のうちに眠りながら掻く。
2：軽度な痒み 時に手がゆき、軽く掻く程度で一応おさまり、あまり気にならない。 多少痒みはあるが、掻けばおさまる。痒みのために目がさめることはない。
1：軽微な痒み 時にむずむずするが、とくに掻かなくても我慢できる。 就寝時わずかに痒いが、特に意識して掻くほどではない。よく眠れる。
0：症状なし ほとんどあるいはまったく痒みを感じない。 ほとんどあるいはまったく痒みを感じない。
白取 昭, 他. 西日皮膚. 1983; 45: 432-443

（3）Skindex-16総合スコア

患者自身が過去1週間のかゆみの状況を振り返り、16項目の質問毎にかゆみによって悩まされた頻度を、「まったく悩まされなかった」から「いつも悩まされた」までそれぞれ0から6までのスコアとして記録する。そう痒症に関連するQOL評価方法である。

過去1週間に次のようなことによって悩まされることが、どのくらい頻繁にありましたか。

  1. 1. 皮膚にかゆみがある
  2. 2. 皮膚に灼熱感（ヒリヒリする感じ）や、刺すような（チクチクする）感じがある
  3. 3. 皮膚に痛みがある
  4. 4. 皮膚に刺激感がある
  5. 5. 皮膚の症状が長引いたり、繰り返し悪くなったりすることがある
  6. 6. 皮膚の症状がもっと悪くなるのではないか、もっと広がったり、あとが残るのではないか、予測がつかない、などの心配がある
  7. 7. 皮膚の症状の見た目が気になる
  8. 8. 皮膚の症状に対していらだちや挫折感を感じる
  9. 9. 皮膚の症状を恥ずかしく思う
  10. 10.皮膚の症状がうっとうしい
  11. 11.皮膚の症状のために憂うつな気分になる
  12. 12.皮膚の症状のために人づきあいが変わった（例：家族、友人、親しい人など）
  13. 13.皮膚の症状のため人の輪には入りづらい
  14. 14.皮膚の症状のために愛情や好意をおもてに出すのがむずかしい
  15. 15.皮膚の症状のため日常生活に支障がある
  16. 16.皮膚の症状のために仕事や、余暇を楽しむことがむずかしい

項目1～4は症状、5～11は感情、12～16は機能に関する質問として分類される。各項目につき、0（まったく悩まされなかった）から6（いつも悩まされた）の7段階から選択する。
日本語版著作権者：檜垣 祐子（東京女子医科大学） 出版元：MPR株式会社

Higaki Y, et al. J Dermatol. 2002 ; 29: 693-698

（4）5-D Itch Scale 合計スコア

患者自身が過去2週間のかゆみの状況を振り返り、かゆみを5 つの構成要素（持続、程度、傾向、悪影響、分布）から評価し点数化する自記式質問票で評価する。かゆみの分布ではかゆみのある部位の合計で算出する。0 ～ 2箇所：1点、3 ～ 5箇所：2点、6 ～ 10箇所：3点、11 〜13箇所：4点、14 〜16箇所：5点。
そう痒症に関連するQOL 評価方法である。

1. かゆみの持続
最近の2週間で、1 日に何時間かゆみがありましたか。
（1）6時間未満/日、（2）6-12 時間/日、（3）12-18 時間/日、（4）18-23 時間/日、（5）1日中

2. かゆみの程度
最近の2 週間のあなたのかゆみの強さの点数をつけてください。
（1）なし、（2）軽度、（3）中等度、（4）重度、（5）耐えられない

3. かゆみの傾向
最近の2 週間であなたのかゆみは前の月と比べてよくなりましたか、あるいは悪化しましたか。
（1）完全に治った、（2）大いによくなったがまだかゆみがある、（3）少しよくなったがまだかゆみがある、（4）変わらない、 （5）悪化している

4. かゆみによる悪影響
最近の2 週間にあなたのかゆみが、以下の活動に与える影響について点数をつけてください。
• 睡眠
（1）全く影響なし、（2）時々寝つきが悪くなる、（3）しばしば寝つきが悪くなる、（4）寝つきが悪くなり、時々途中で目が覚める、（5）寝つきが悪くなり、しばしば途中で目が覚める
• 余暇・社会的活動
（1）影響なし、（2）稀に影響を与える、（3）時々影響を与える、（4）しばしば影響を与える、（5）いつも影響を与える、 (＊)この質問は私には当てはまらない
• 家事・雑用
（1）影響なし、（2）稀に影響を与える、（3）時々影響を与える、（4）しばしば影響を与える、（5）いつも影響を与える、 (＊)この質問は私には当てはまらない
• 仕事・学業
（1）影響なし、（2）稀に影響を与える、（3）時々影響を与える、（4）しばしば影響を与える、（5）いつも影響を与える、 (＊)この質問は私には当てはまらない

5. かゆみの分布
最近の2週間にかゆみのあった体の部位に印をつけてください。リストに該当する部位がない場合は、もっとも近い部位に印をつけてください。
頭/頭皮(　)、顔(　)、胸(　)、腹部(　)、背中(　)、おしり(　)、ふともも(　)、すね(　)、足の甲/あしゆび(　)、足の裏(　)、 手のひら(　)、手の甲/手指(　)、前腕（肘から下の部分の腕）(　)、上腕（肘から肩の部分の腕）(　)、服の触れる部分（例：ウェストバンド、下着）(　)、股(　)

江畑 俊哉, 他. 日皮会誌. 2015; 125: 1035-1040 無断転載・使用を禁ずる
© 5D itch scale:MJ Mayo　© 5D 日本語版 T Ebata,Y Ishiuji All rights reserved.

（5）PGIC（Patient Global Impression of Change）

患者自身がかゆみの全般的症状を「非常に良くなった」、「良くなった」、「少し良くなった」、「変わらなかった」、「少し悪くなった」、「悪くなった」及び「非常に悪くなった」の7段階で記録する。
被験者の印象による全般的症状の評価方法である。

Farrar J, et al. Pain. 2001; 94: 149-158
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