試験概要

紹介する結果には承認用量と異なる成績が含まれていますが、承認時評価資料であるため掲載しています。なお、承認用量（25mg）以外の用量につきましては、安全性に関する結果のみ掲載しています。

解析計画：

・主要評価項目は制約つき経時データ解析の方法（以下、cLDAモデル）を用い、線形対比を用いた下降手順の傾向性検定により評価した。

・その他の有効性評価項目は主要評価項目に対して用いた同様のcLDAモデルを用いて解析を行った。

・安全性評価項目は事前に規定した特に関心のある有害事象を「Tier 1」の事象（症候性低血糖）とし、群間比較に関する統計的検定のp値及び95%信頼区間を算出した。その他の有害事象（「Tier 1」以外の事象）及び臨床検査値の事前に規定した範囲を超える変動については、いずれかの投与群で4例以上に発現した事象は「Tier 2」の事象とし、群間差の95%信頼区間を算出した。いずれの投与群でも4例未満の事象は「Tier 3」の事象とし、M&N法を用いて投与群ごとの要約集計のみ行った。

各薬剤の電子添文に記載されている最高用量の半量以下

FAS（Full Analysis Set）：

有効性評価に関する最大の解析対象集団／基礎試験用の治験薬を1回以上投与され、ベースライン値及び治験薬投与後の測定値を1つ以上有するすべての患者

安全性（安全性解析対象集団、臨床検査値異常含む、レスキュー治療開始後データ除く）

本試験における副作用はマリゼブ®0.25mg/週 群113例中7例（6.2％）、1mg/週 群115例中6例（5.2％）、3mg/週 群114例中9例（7.9％）、10mg/週 群115例中9例（7.8％）、25mg/週 群114例中8例（7.0％）、プラセボ群113例中9例（8.0％）に認められた。発現率1％以上の主な副作用は、マリゼブ®0.25mg/週 群において高血糖が2例（1.8％）、10mg/週 群で血中尿酸増加が2例（1.7％）、25mg/週 群において頭痛が2例（1.8％）、プラセボ群において高血糖が2例（1.8%）であった。
重篤な副作用はマリゼブ®25mg/週 群において急性腎盂腎炎が1例であった。
投与中止に至った副作用は、マリゼブ®3mg/週 群において、血中クレアチンホスホキナーゼ増加が1例、25mg/週 群において急性腎盂腎炎、膀胱炎、尿管炎が各1例であった。

（1）投与12週時におけるHbA1cのベースライン時からの変化量１）主要評価項目（検証的解析結果）

投与12週時におけるベースライン時からのHbA1c変化量〔最小二乗平均値［95％信頼区間］〕は、マリゼブ® 25mg/週 群では－0.57％［－0.73、－0.42］、プラセボ群では0.14％［－0.01、0.29］であり、マリゼブ® 25mg/週 群は、プラセボ群に対して有意な低下が検証された（p＜0.001 vs. プラセボ群、cLDAモデルを用いた傾向性検定）。

cLDAモデル（constrained Longitudinal Data Analysis）：

制約つき経時データ解析

1）社内資料（承認時評価資料）：国際共同後期第Ⅱ相用量設定試験（P006-00）（2015年9月28日承認、CTD2.7.6.3.1）

6. 用法及び用量

通常、成人にはオマリグリプチンとして25mgを1週間に1回経口投与する。

試験概要

解析計画：

・主要評価項目の投与24週時のHbA1cのベースライン時からの平均変化量において、マリゼブ®群のプラセボ群に対する優越性はcLDAモデルに基づいて検証された。マリゼブ® 25mg/週 群のプラセボ群に対する優越性が示された場合にマリゼブ® 25mg/週 群とシタグリプチン50mg/日 群の非劣性の検証を実施することとした。マリゼブ®群のシタグリプチン群に対する非劣性はcLDAモデルに基づき検証され、投与群間の最小二乗平均値の差（シタグリプチン－マリゼブ®）の95％信頼区間の上限値が0.3％を超えない場合に、マリゼブ®のシタグリプチンへの非劣性が検証されるものとした。また、投与24週時までのHbA1c変化量は最小二乗平均値±標準誤差で評価した。

・副次評価項目も主要評価項目のHbA1c値の解析で用いたcLDAモデルと同様のモデルを用いて投与群ごとの投与24週時の食後2時間血糖値及び空腹時血糖値のベースライン時からの変化量を最小二乗平均値で評価した。また、マリゼブ®群とプラセボ群の変化量の有意差検定を実施した。

・その他の有効性評価項目はすべての投与群の治療期0週から治療期52週までのデータに対し、上記と同じcLDA モデルを用い、二重盲検期の投与群ごとに評価した。

・安全性評価項目のうち、24週時は事前に規定した特に関心のある事象を「Tier 1」の事象（症候性低血糖症）とし、群間比較の統計的検定のp値及び95%信頼区間をM&N法を用いて算出した。群間比較は各実薬群とプラセボ群間で行われた。いずれかの投与群で4例が観測された事象は「Tier 2」の事象とし、それ以外の事象を「Tier 3」の事象とした。「Tier 2」の事象は、群間比較の群間差の点推定値を算出し、95%信頼区間をM&N法を用いて評価した。「Tier 3」の事象は投与群ごとの点推定値などの要約集計のみを行った。52週時においては、有害事象または臨床検査値における事前に規定した範囲を超える変動の発現率、及び連続値の安全性評価項目の要約統計量を、二重盲検期の投与群ごとに評価した。二重盲検期のマリゼブ®25mg/週 群は、本試験の全期間（52週間）の結果を報告した。二重盲検期のプラセボ群またはシタグリプチン50mg/日 群の結果は、マリゼブ®25mg/週 群が投与された28週間の結果を報告した。また、長期投与における体重変化量の推移は最小二乗平均値±標準誤差で評価した。

FAS（Full Analysis Set）：

有効性評価に関する最大の解析対象集団／基礎試験用の治験薬を1回以上投与され、ベースライン値及び治験薬投与後の測定値を1つ以上有するすべての患者

試験概要

解析計画：

・主要評価項目のうち、24週時は事前に規定した特に関心のある事象を「Tier 1」の事象（症候性低血糖症）とし、群間比較の統計的検定のp値及び95%信頼区間をM&N法を用いて算出した。群間比較は各実薬群とプラセボ群間で行われた。いずれかの投与群で4例が観測された事象は「Tier 2」の事象とし、それ以外の事象を「Tier 3」の事象とした。「Tier 2」の事象は、群間比較の群間差の点推定値を算出し、95%信頼区間をM&N法を用いて評価した。「Tier 3」の事象は投与群ごとの点推定値などの要約集計のみを行った。52週時においては、有害事象または臨床検査値及び12誘導心電図における事前に規定した範囲を超える変動の発現率、及び連続値の安全性評価項目の要約統計量を、二重盲検期の投与群ごとに評価した。レスキュー後のデータを除いた解析を主たるアプローチとして事前定義した。死亡、その他の重篤な有害事象、ならびに中止に至った有害事象は、レスキュー後のデータも示した。

・副次評価項目のうち、24週時は反復測定されたデータ間の相関をモデル化するために無構造型の共分散行列を用いた。治療期24週時のベースラインからのHbA1c値の平均変化量におけるマリゼブ®25mg/週 群のプラセボ群に対する優越性については、本cLDAモデルを用いて解析を行った。52週時においては、治療期24週時に適用したcLDAモデルでは収束しなかったため、治療期24週時に適用したcLDAモデルから基礎治療薬※1に関連した項をすべて除き、基礎治療薬ごとにcLDAモデルを適用して解析した。

・安全性及び忍容性は、基礎治療薬ごとに有害事象、臨床検査値、12誘導心電図、バイタルサイン及び体重を含むすべての安全性評価項目を用いて、臨床的な観点から評価した。適宜、基礎治療薬を併合した集計も行った。臨床検査値、12誘導心電図、バイタルサイン及び体重のベースラインからの変化量も「Tier 3」の評価項目とした。臨床検査値、12誘導心電図及びバイタルサインの解析には、治験薬投与後の測定値を1つ以上有する被験者を含めた。ベースラインからの変化量の解析には、ベースライン値も必要とした。治療期52週時の解析では、プラセボ/マリゼブ®群のベースライン値は、マリゼブ®投与前の治療期24週時の測定値とした。ベースラインからの変化量の解析では、欠測値は補完しなかった。

• スルホニル尿素薬、速効型インスリン分泌促進薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン薬、α-グルコシダーゼ阻害薬
• チアゾリジン薬は14週間以上、その他の経口血糖降下薬は10週間以上投与
• チアゾリジン薬は8週間以上、その他の経口血糖降下薬は4週間以上投与

FAS（Full Analysis Set）：

有効性評価に関する最大の解析対象集団／基礎試験用の治験薬を1回以上投与され、ベースライン値及び治験薬投与後の測定値を1つ以上有するすべての患者