(1)カログラ錠は、日本で開発された世界初の経口α4インテグリン阻害剤です。 (2)活性代謝物であるカロテグラストは、α4インテグリンを標的分子とし、α4β1インテグリン及びα4β7インテグリンが関与する炎症性細胞の接着・遊走を阻害します。 (3)国内第III相試験（AJM300/CT3試験）において、5-ASA製剤で効果不十分、又は不耐な中等症の活動期潰瘍性大腸炎患者に対して、主要評価項目であるMayoスコアによる改善率①は、カログラ錠960mg群で45.1％（46/102例）、プラセボ群で20.8％（21/101例）であり、Mayoスコアによる改善率①を目的変数、投与群及び割付因子を説明変数としたロジスティック回帰分析（主効果モデル）を行った結果では、カログラ錠960mg群のプラセボ群に対するオッズ比は3.30（両側95％信頼区間：1.73～6.29）と両群間に有意な差が認められ（p＝0.0003、Waldχ²検定）、有効性が示されました。 (4)重大な副作用として、進行性多巣性白質脳症（PML）^※が設定されています。カログラ錠の臨床試験では、PMLの報告はありませんが、PMLの潜在リスクは否定できません。主な副作用として、肝機能異常、AST増加、LDH増加、頭痛、悪心、腹部不快感、白血球数増加、関節痛、尿中蛋白陽性、上咽頭炎、上気道の炎症、発熱、CRP増加が認められています。

　Mayoスコアによる改善率①：以下の3つの条件を満たす患者の割合
　　・ 0週のMayoスコアと比較して30％以上減少かつ3点以上減少
　　・ 血便サブスコアが0週と比較して1点以上減少又は1点以下
　　・ 粘膜所見サブスコアが1点以下

※進行性多巣性白質脳症（PML）については、Q15.をご参照ください。

参考資料：
インタビューフォーム

〔2023年12月改訂〕

　カログラ錠の効能又は効果は、「中等症の潰瘍性大腸炎（5-アミノサリチル酸製剤による治療で効果不十分な場合に限る）」です。

　なお、「効能又は効果に関連する注意」は、以下のとおりです。
　5.1 過去の治療において、5-アミノサリチル酸製剤による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。 　5.2 本剤は維持療法のために投与しないこと。本剤の進行性多巣性白質脳症（PML）^※発現リスクを考慮し、臨床試験では維持療法について検討していない。

※進行性多巣性白質脳症（PML）については、Q15.をご参照ください。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　日本人健康成人男性（6例）に、カログラ錠960mgを単回経口投与したとき^注）、カロテグラストメチルのC_max及びAUC_0-∞は、食事によりそれぞれ33.8％、20.9％低下し、カロテグラストのC_max及びAUC_0-∞は、食事によりそれぞれ18.5％、2.4％低下しました。

注）カログラ錠の承認されている用法及び用量は、「通常、成人にはカロテグラストメチルとして1回960mgを1日3回食後経口投与する。」です。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　投与期間制限の背景として、他のインテグリン拮抗薬であるナタリズマブ（遺伝子組換え）の情報を参考にしております。
　ナタリズマブ（遺伝子組換え）投与による進行性多巣性白質脳症（PML）^※発現リスクに関しては、以下の3つのリスク・ファクターが既に特定されています。
　1. 免疫抑制剤の併用
　2. PMLの原因であるJCウィルスの抗体保持（JCウィルス感染）
　3. ナタリズマブ（遺伝子組換え）の投与期間
中でも、ナタリズマブ（遺伝子組換え）の継続投与期間（特に2年を超える治療）が、最も重要と考えられています^1)～3)。カログラ錠の第Ⅲ相試験（AJM300/CT3試験）では、8週投与で粘膜治癒に至らなかった場合に、さらに最大24週まで継続投与を可能とし、カログラ錠の継続投与による治療効果が認められ、忍容性と安全性も許容し得るものと考えられています。

　以上より、カログラ錠のPML発現リスクを完全に否定できない現状においては、1回あたりの投与期間を最長6ヵ月と制限しています。
　1回あたりの投与期間として、最長6ヵ月を超えて投与したときのカログラ錠の安全性及び有効性は、確立しておりません⁴⁾。

※進行性多巣性白質脳症（PML）については、Q15.をご参照ください。

＜補足情報＞
　ナタリズマブ（遺伝子組換え）［タイサブリ点滴静注300mg］の承認されている効能又は効果は、「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」です。

参考資料：
1)Bloomgren G, et al.:N Engl J Med. 2012; 366（20）:1870-1880
2)Kornek B.:Patient Prefer Adherence. 2015; 9:675-684
3)Ho PR, et al.:Lancet Neurol. 2017; 16（11）:925-933
4)カログラ錠120mg　投薬期間管理に関するお願い　カログラ錠投与期間管理支援システムの概要に関して

〔2023年12月改訂〕

　進行性多巣性白質脳症（PML）^※の発症リスクに関わる免疫サーベイランス機能を反映するパラメータとして、脳脊髄液内中のCD4/CD8比を参考にしております。
　ナタリズマブ（遺伝子組換え）の投与において、末梢血中リンパ球増加作用消失後、髄液中のCD4/CD8比が回復するまでに2ヵ月を要するとの報告^1）を踏まえて、設定しました²⁾。

※進行性多巣性白質脳症（PML）については、Q15.をご参照ください。

＜補足情報＞
　ナタリズマブ（遺伝子組換え）［タイサブリ点滴静注300mg］の承認されている効能又は効果は、「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」です。

参考資料：
1)Stüve O, et al.:Arch Neurol. 2006; 63:1383-1387
2)インタビューフォーム

〔2023年12月改訂〕

　カログラ錠と他の免疫抑制剤(*)の併用について、臨床試験は実施していないため、カログラ錠との併用を避けてください。また、ナタリズマブ（遺伝子組換え）を投与されている患者では、カログラ錠との併用を避けてください。
　ナタリズマブ（遺伝子組換え）を過去に投与された患者にカログラ錠を投与する際は、ナタリズマブ（遺伝子組換え）投与終了後、6ヵ月以上間隔があいていることを確認し(**)、進行性多巣性白質脳症（PML）^※の発現に十分注意してください¹⁾。

(*)免疫抑制剤との併用について、審査報告書には、以下の記載があります²⁾。 　『本薬の臨床試験において、本薬と他の免疫抑制剤との併用経験はなく、併用による感染症やPMLの発症リスクの上昇が否定できない。したがって、本薬と他の免疫抑制剤（アザチオプリン、タクロリムス、JAK阻害剤、生物学的製剤等）との併用を避けるよう注意喚起することが適切である。』

(**)ナタリズマブ（遺伝子組換え）［タイサブリ点滴静注300mg］の重要な基本的注意には、以下の記載があります³⁾。 　『投与後はPMLを示唆する徴候・症状（片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等）の発現に十分に注意すること。本剤投与中止時にPMLを示唆する所見が認められなかった患者において、投与中止後にPMLが発症したという報告があるため、本剤投与中止後少なくとも6ヵ月は、PMLを示唆する徴候・症状の発現に十分に注意すること。』

※進行性多巣性白質脳症（PML）については、Q15.をご参照ください。

＜補足情報＞
　ナタリズマブ（遺伝子組換え）［タイサブリ点滴静注300mg］の承認されている効能又は効果は、「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」です。

参考資料：
1)電子添文
2)審査報告書
3)タイサブリ点滴静注300㎎　電子添文

〔2023年12月改訂〕

■重度の肝機能障害患者（Child-Pugh 分類C）
　投与しないでください。
　中等度の肝機能障害患者に投与した場合に、カロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が、認められています。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は、実施していません。

■中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh 分類B）又は胆道閉塞のある患者
　減量^注）を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意してください。
　胆道閉塞のある患者を含む中等度の肝機能障害患者に投与した場合に、カロテグラストメチル及び活性代謝物であるカロテグラストの血中濃度の上昇が、認められています。

　軽度（Child-Pugh 分類A）の肝機能障害被験者（6例）及び胆道閉塞のある被験者（1例）を含む中等度（Child-Pugh 分類B）の肝機能障害被験者（2例）に、カログラ錠960mgを単回経口投与したとき^注）、軽度肝機能障害被験者では肝機能正常被験者と比較して、カロテグラストメチルの曝露量（C_max及びAUC_0-∞）は、それぞれ0.7倍及び0.8倍であり、カロテグラストのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ1.1倍及び1.5倍でした。中等度肝機能障害被験者では、肝機能正常被験者と比較してカロテグラストメチルのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ2.5倍及び3.1倍であり、カロテグラストのC_max及びAUC_0-∞は、それぞれ2.1倍及び4.3倍でした。

注）カログラ錠の承認されている用法及び用量は、「通常、成人にはカロテグラストメチルとして1回960mgを1日3回食後経口投与する。」です。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　妊娠可能な女性には、催奇形性のリスクを有するため、カログラ錠投与中及び投与終了後、3日間は、適切な避妊を行うよう指導してください。
　カログラ錠の第I相反復経口投与試験（AJM300/CP4試験）において、カログラ錠960mgを1日3回6日間反復経口投与したとき、活性本体であるカロテグラストの消失半減期は14.074時間でした。このことから、カログラ錠投与終了後、消失半減期の5倍である70.37時間の経過で、血漿中のカロテグラストの濃度は約97％消失すると考えられました。以上より、カログラ錠投与終了後に必要な避妊期間は、3日間としました。

参考資料：
電子添文
インタビューフォーム

〔2023年12月改訂〕

　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないでください。
　動物実験（マウス）において、臨床推奨用量の1.33倍以上の曝露で左心房小型、胸骨分節糸状癒合、胸骨分節配列異常、腸短小（結腸）、着床後死亡数、着床後死亡率の高値及び生存胎児数の低値が認められています。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討してください。
　ヒトにおける乳汁移行に関するデータはありませんが、動物実験（ラット）において、カロテグラストメチルの乳汁中への移行が認められています。なお、薬理作用や曝露量等からは、ヒトでの哺乳中の児における影響は不明です。

参考資料：
電子添文
インタビューフォーム

〔2023年12月改訂〕

　小児等を対象とした臨床試験は、実施していません。
　小児等は適応外となりますので、投与しないでください。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　一般に、高齢者では生理機能が低下していることが多いため、患者の状態を観察しながら慎重に投与してください。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　カロテグラストメチルは、CYP3A4阻害作用を有します。また、カロテグラストメチルの活性代謝物であるカロテグラストは、OATP1B1及びOATP1B3の基質です。
　以下の薬剤との併用に注意してください。

＜薬剤名等：CYP3A4の基質となる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチン等）＞
●臨床症状・措置方法：これらの薬剤の作用が、増強される可能性がある。
●機序・危険因子：カロテグラストメチルのCYP3A4阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

＜薬剤名等：OATP1B1及びOATP1B3を阻害する薬剤（リファンピシン等）＞
●臨床症状・措置方法：カロテグラストメチルの活性代謝物であるカロテグラストの作用が、増強される可能性がある。カログラ錠の減量^注）を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。
●機序・危険因子：これらの薬剤の肝取り込みトランスポーター（OATP1B1及びOATP1B3）阻害作用により、カロテグラストの血中濃度が上昇する可能性がある。

注）カログラ錠の承認されている用法及び用量は、「通常、成人にはカロテグラストメチルとして1回960mgを1日3回食後経口投与する。」です。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　カログラ錠の重大な副作用は、進行性多巣性白質脳症（PML）^※（頻度不明）です。
　カログラ錠の投与期間中及び投与終了後は、患者の状態を十分に観察してください。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行ってください。
　また、その他の副作用は、以下のとおりです。

　これらの副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行ってください。

　カログラ錠の国内第Ⅲ相試験（検証試験）で認められた副作用は、以下のとおりです。
　5-アミノサリチル酸に対して、効果不十分又は不耐の中等症の活動期にある日本人潰瘍性大腸炎患者（203例）を対象として実施された比較試験において、カログラ錠960mg又はプラセボを、1日3回食後経口投与しました。
　8週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で13.9%（14/101例）、カログラ錠群で16.7%（17/102例）でした。カログラ錠群の主な副作用は、上咽頭炎2.0%（2/102例）、悪心2.0%（2/102例）、肝機能異常2.0%（2/102例）でした。
　8週間の投与により粘膜治癒（内視鏡所見が正常）に至らなかった被験者には、最大24週間まで継続投与し、血便の消失又は粘膜治癒に至った時点で投与を終了しました。継続投与例における8週以降24週までの副作用の発現頻度は、プラセボ群で12.0%（6/50例）、カログラ錠群で5.8%（3/52例）でした。カログラ錠群の副作用は、胃腸炎1.9%（1/52例）、上咽頭炎1.9%（1/52例）、頭痛1.9%（1/52例）、鼻出血1.9%（1/52例）でした。

※進行性多巣性白質脳症（PML）については、Q15.をご参照ください。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

■概要
・進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy: PML）は、JCウイルス（JC virus:JCV）による中枢神経感染症の一形態です。亜急性に様々な神経症候を呈し、多くは致死的とされますが、基礎疾患によっては長期生存例もあります。ただし、その場合も機能障害を残すことが多いです。 ・主に細胞性免疫の低下（ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus: HIV）感染症など）を背景に発症しますが、近年は病態修飾療法による薬剤関連PMLが注目されています。 ・PMLの診断は、臨床症候、頭部MRI/CT、脳脊髄液（cerebrospinal fluid: CSF）のJCV DNAの検出、病理所見及び除外診断を柱としますが、無症候性PMLも存在します。 ・根治に至るJCVに特異的な抗ウイルス薬などはなく、治療の基本は免疫機能の回復と免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome: IRIS）への対応です。

■原因
・PMLの大多数は、免疫不全を呈する基礎疾患を背景に発病しますが、免疫不全の基礎疾患を有さない発病例も稀に報告されています。 ・欧米ではHIV感染症が、PMLの基礎疾患の約85％を占めています。 ・本邦ではPMLの基礎疾患は、HIV感染症は40％にとどまり、血液系悪性腫瘍、膠原病、慢性腎不全、先天性免疫不全症など多彩です。 ・免疫抑制薬や抗悪性腫瘍薬、モノクローナル抗体製剤などの薬物治療に起因するPML発病例が、世界中で報告されています。 ・多発性硬化症（multiple sclerosis: MS）の再発予防薬による重大な副作用のひとつとして、PMLの発病が報告されています。

■症状
・大脳、小脳、脳幹に病巣が出現するため、その病巣を反映した多様な症状がみられます。 ・臨床症状としては、認知機能障害や片麻痺、構音障害の頻度が高いです。その他、性格変化や異常行動などの精神症状や感覚障害などもみられますが、発熱や頭痛といった症状は稀です。 ・亜急性の臨床症状の進行が特徴的であり、初発症状は日や週の単位で増悪し、新規症状が加わり自然経過では数ヶ月で失外套状態に至ります。 ・近年では、MSの疾患修飾薬であるナタリズマブ（遺伝子組換え）やフィンゴリモド使用によりおこるPMLでは、定期的MRI検査で病巣が発見されて、無症候の場合もあります。

　カログラ錠は医療従事者向けRMP資材を作成しております。
　以下のリンクより、ご参照ください。

　■進行性多巣性白質脳症（PML）に関連する注意■

参考資料：
【RMP】カログラ錠120mg投与における注意事項

〔2023年12月改訂〕

　カロテグラストメチルは、主にカルボキシルエステラーゼ1（CES1）及びCYP3A4による一次代謝によりカロテグラスト及びN-脱メチル体へと代謝され、さらにN-脱メチル体はエステル加水分解体へと代謝されます（in vitro）。カロテグラストの一部は、UGT1A3によりグルクロン酸抱合体へと代謝されます（in vitro）。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　日本人健康成人男性（6例）に、¹⁴C標識したカロテグラストメチル70mg^注）を単回経口投与したとき、投与後168時間までの累積尿中放射能排泄率は、2.60%、累積糞中放射能排泄率は、95.67%でした。また、¹⁴C標識したカロテグラストメチルをラットに単回経口投与したとき、投与後48時間までの、累積尿中放射能排泄率は、1.2%、累積糞中放射能排泄率は、35.7%、及び累積胆汁中放射能排泄率は、39.9%であり、カロテグラストメチルの主排泄経路は、胆汁排泄を経由した糞中排泄と考えられました。胆汁排泄後の再吸収は、9.7%でした。

注）カログラ錠の承認されている用法及び用量は、「通常、成人にはカロテグラストメチルとして1回960mgを1日3回食後経口投与する。」です。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　カロテグラストメチルは、生体内で活性代謝物であるカロテグラストとなり、α4β1インテグリンとVascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1）との結合、及びα4β7インテグリンとMucosal addressin cell adhesion molecule-1（MAdCAM-1）との結合を阻害することによって、T細胞を含む炎症性細胞の血管内皮細胞への接着及び炎症部位への浸潤を阻害し、抗炎症作用を発揮します。

参考資料：
電子添文

〔2023年12月改訂〕

　カログラ錠の安定性は、以下のとおりです。

参考資料：
インタビューフォーム

〔2023年12月改訂〕

　カログラ錠は、全例調査の対象ではありません。

〔2023年12月改訂〕

　カログラ錠は、安全に服薬いただくために(*)、電子添文に記載のとおり(**)、投与期間に制限が設けられています。
　医療関係者の皆様が、患者への注意喚起とともに、投与期間を管理する際にお役立ていただけるよう、『カログラ錠投与期間管理支援システム』を構築いたしました。
　なお、本システムは投与期間を管理するための支援ツールですので、先生方のご意向にあわせて任意でご利用いただけます。

(*)潜在的リスクである進行性多巣性白質脳症（PML）の発症を防ぐため。
　進行性多巣性白質脳症（PML）については、Q15.をご参照ください。

(**)7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
　7.2 他のインテグリン拮抗薬であるナタリズマブ（遺伝子組換え）においてPMLの発現が報告されている。本剤のPML発現リスクを低減するため、投与期間は6ヵ月までとし、6ヵ月以内に寛解に至った場合はその時点で投与を終了すること。また、本剤による治療を再度行う場合には、投与終了から8週間以上あけること。

【カログラ錠投与期間管理支援システムの概要】
●患者情報をご登録いただくことで、医療従事者の皆様が、初回処方・調剤日や投与期間・休薬期間のタイムリーな把握や、適切な投与期間・休薬期間を確保するためのアラートメールなどが利用できるシステムです。 ●医師の先生方は、本システムの意義をご理解いただき、必要情報をご入力の上、e-learningを受講していただくことで、本システムをご利用いただけます。 ●薬剤師の先生方は、本システムの意義をご理解いただき、ご施設の責任者の先生が代表して必要情報をご入力の上、e-learningを受講していただくことで本システムをご利用いただけます。

カログラ錠投与期間管理支援システムに関するお問い合わせ
カログラ錠投与期間管理支援システム事務局
TEL：0120-400-608
月～金曜日 9:00～18:00（土日・祝祭日を除く）

参考資料：
カログラ錠120mg　投薬期間管理に関するお願い　カログラ錠投与期間管理支援システムの概要に関して

〔2023年12月改訂〕